连续流策略，提升苄胺类底物的收率

andytime

取代的1H-四唑是药物化学中有价值的构建块，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制剂奎尔塞康唑，硫醇羧酸盐抑制剂DB02706和抗生素头孢唑林中。

然而由于四唑类产物在传统设备中合成路径的复杂性与挑战性，限制了其在药物化学实验室中的广泛应用与探索。


中东欧地区的János Éles团队开发了一种新的连续流策略，可以在几分钟内从初级胺安全地获得四唑，并且证明了该方法的普适性，更是首次成功合成了新型四唑产物，为药物化学领域带来了新的思路。

实验研究
苄胺类底物：克服能垒，提升产物收率

反应体系构建：首先，研究人员使用苄胺（4a）作为反应模板的底物，使用TMSN3作为叠氮试剂，在原甲酸三甲酯（TMOF）参与下，反应生成目标产物四唑（5a）。然而，对反应液的分析表明， 5a只是反应的次要产物，副产物为起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高。


热力学与动力学分析：经过对反应能的理论分析计算，确定四唑（5a）是热力学上最稳定的产物，但可能需要克服较高的能垒，这使得热力学上不太稳定的副产物（6和7）能够作为动力学产物形成。
优化策略：基于以上结果，研究人员对实验参数优化集中在探索温度和停留时间对四唑形成的影响上：
a.在反应温度150℃，反应停留时间15min时，产物收率能够达到最高
b.转化率和选择性稳定，收率为84%（1.73g，384 mg/h产能）
c.将优化的反应条件运行数小时证明该方法的稳健性，因为转化率和选择性是恒定的，收率为84%（1.73g，384 mg/h产能）。


适用性：研究人员研究了该优化条件对不同取代苄胺的适用性。


反应条件：0.5 M 底物浓度，1.5 mL 反应器体积，133 μL/min流速，3.6 当量 TMOF，3 当量 TMSN3，2.4 mmol 规模，未单独优化，显示的是分离产率。a经过 4.5 小时反应后的分离产率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。

该反应条件对不同的苄胺均取得了良好的反应效果。同时，除了5a和5f外，文献中还没有直接制备这些四唑的报道，这再次表明了连续流工艺突破了1-取代1H-四唑反应传统工艺开发中的限制。

连续流合成方法普适性：已成功拓展至制备多种取代类型的苄基、芳香族、杂环芳香族及脂肪族四唑，展现了其广泛的应用潜力。

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